Integrating Next-Generation Sequencing into Drug Discovery

個別化医療におけるNGS

NGSは、個別化医療の発展でも重要な役割を果たします。患者ごとの遺伝子プロファイルに基づき、治療のカスタマイズが可能になり、患者の遺伝的特徴に応じて、患者ごとに薬剤がもたらす影響の違いを明らかにする一助となります。

複雑疾患の場合、医師による正確な診断と患者状態の分類にNGSが役立ちます。複数のNGSによるコンパニオン診断検査がすでにFDA承認を取得しています。その中には、リキッドバイオプシー（採血式）検査があり、患者の腫瘍にある変異に基づく特定のがん治療法について、医師が患者の適格性を判断する際に有効です。

がん研究では、NGSは治療後の微小残存病変の検出や、患者ごとの腫瘍進化の追跡にも役立ちます。例えば、患者由来オルガノイドとNGSを組み合わせ、単一腫瘍内の細胞間の遺伝的異質性を調査し、この異質性が薬剤耐性や予後不良にどのように影響しているのかを解明する際の一助となります。将来は、臨床現場で、腫瘍の薬剤感受性の評価や、患者の個別化医療計画のデザインにもこうした技術が活用できるでしょう。

また、NGSは、遺伝子発現や遺伝子の変化を評価することにより、時間経過に伴うオルガノイドの品質や安定性のモニタリングにも利用できます。これは、疾患研究や薬効試験に用いるオルガノイドモデルの信頼性と再現性の確立にもつながります。

遺伝的変異も、薬効や至適用量だけでなく、個々の患者の薬剤のADME（吸収・分布・代謝・排泄）にも影響を及ぼす可能性があります。こうした差異の同定に役立つのが、NGSです。なお、この研究分野は薬理ゲノミクスと呼ばれています。

創薬におけるNGSの利点

「NGSでは、迅速で網羅的な遺伝データが得られるとあって、創薬ターゲットの同定から臨床試験に至るまで、創薬プロセスのさまざまなステージを飛躍的に加速し、最終的には新薬上市に関わる期間短縮やコスト削減につながります」とWang氏は説明します。

NGSは、ゲノムのコーディング領域と非コーディング領域の両方を含む多くのサンプルから網羅的な遺伝データを効率的、コスト効果的に取得できるため、創薬プロセスをさまざまな面から効率化できます。一例を挙げれば、開発プロセスの初期に候補薬の潜在的なオフターゲット効果と毒性を予測する際、NGSで得られるデータを利用することで予測が容易になります。NGSの結果を組み入れた臨床試験デザインは、効率的で情報の価値も高くなり、上市までの道のりが効率化される可能性があります。

NGSの技術進歩

NGS技術は、飛躍的な進歩を続けています。こうした新しい技術のひとつが、ロングリードシークエンシングです。DNAの複雑な構造バリアントと反復領域の分解能向上が期待できます。また、シングルセルシークエンシングという新技術もあり、遺伝子発現プロファイルを個々の細胞レベルで分析可能なため、細胞不均一性に関する新たな洞察が得られます。これは特にがん生物学や発生生物学の領域で有用です。

その他の革新的な技術としては、空間トランスクリプトーム解析、リキッドバイオプシーシークエンシング、エピゲノムシークエンシング、ハイスループットゲノム機能解析、リアルタイムシークエンシングなどがあり、がん研究から感染症研究まで幅広い領域の進歩に寄与しています。

NGSデータ解析の面でも飛躍的な進歩が見られます。Tsai博士は、「次世代シークエンシングでは、複雑なデータが大量に生成されます。これを効率的に解析・解釈するためには、バイオインフォマティクスの高度なツールやソフトウェアが必要です」と説明します。

重要な進歩としては、スケーラビリティに優れた共同のNGSデータ解析を実現するクラウドベースのプラットフォーム、複数のアルゴリズムやツールを組み合わせて解析プロセスを効率化する統合型解析プラットフォーム、NGSデータセットの探索とゲノムの複雑な特徴の解釈を対話型で実行できる新しい可視化ツールなどの使用が挙げられます。一方、シングルセルRNA-seqなど、特定アプリケーション向けに設計されたツールは、特殊解析の実施に役立ちます。

機械学習や人工知能ツールは、バリアントコーリングや機能アノテーション、予測モデル構築など、さまざまな面でNGSデータの解釈を容易にします。「遺伝子バリアントがタンパク質機能や疾患表現型に及ぼす影響を予測するうえで、AIで導き出された洞察を生かすシーンが増えています」とWang氏。